抑郁癥是導致全球殘疾的最主要原因之一，其確切發病機制尚不完全清楚。據WHO數據顯示，全球抑郁癥患者高達3.22億，我國抑郁癥患者將近5000萬。特別是在新冠疫情流行之后，全球的抑郁癥患者數量增長了27.6%。全球抗抑郁藥物市場潛力巨大！目前，臨床上常用的抗抑郁藥物主要通過影響單胺類神經遞質的信號傳導，普遍存在起效延遲、有效率低、不良反應多等諸多問題。因此，臨床上亟需新的抗抑郁治療策略和治療藥物。
本項目通過生物信息學分析發現，色氨酸-犬尿氨酸代謝通路異常與抑郁癥的發病密切相關；其中，吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）是抗抑郁藥物研發的潛在靶標。基于此，本研究設計、合成了一系列新穎的1-(雜)芳基-β-咔啉類衍生物，并考察其IDO1/TDO抑制活性。研究發現，化合物NMU-AD1對IDO1和TDO 均有較強的抑制作用，且具有良好的安全性和藥代動力學特性，而且能夠有效緩解小鼠抑郁樣行為。進一步機制研究表明，NMU-AD1能夠抑制小膠質細胞的激活，降低小鼠腦中炎癥水平和犬尿氨酸含量起到抗抑郁作用。相關研究成果已發表在藥學領域國際權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。本項目順利實施為抑郁癥提供了新的干預靶標和治療策略，特別是NMU-AD1可以作為抗抑郁候選藥物分子（化合物專利：CN202110634196.X），具有較高的開發和轉化價值。