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本成果獲得 2015 年青島市科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。水貂巴氏桿菌病 蜂膠滅活苗，在傳統(tǒng)的水貂巴氏桿菌滅活疫苗的基礎(chǔ)上加入蜂膠，加入蜂膠后 的疫苗在使用上更加安全，在免疫效果上更加好，在同類滅活疫苗的研制上處 于領(lǐng)先水平，此項(xiàng)目在其他細(xì)菌疫苗研制上也提供了有價(jià)值的借鑒作用。本成青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －35－ 果主要應(yīng)用于水貂的巴氏桿菌病的預(yù)防，投入生產(chǎn)使用后將高效安全的預(yù)防水 貂巴氏桿菌病的發(fā)生，為廣大水貂養(yǎng)殖戶提供高的經(jīng)濟(jì)保障，因?yàn)樗醢褪蠗U 菌病蜂膠滅活苗在生產(chǎn)上操作相對簡單便于大規(guī)模生產(chǎn)，對生產(chǎn)商來講有著較 其他疫苗所沒有的優(yōu)勢。 生產(chǎn)條件及市場預(yù)期：水貂巴氏桿菌病是水貂的常發(fā)病，主要影響水貂的 呼吸系統(tǒng)引起水貂的肺炎是其主要的特征，發(fā)病率高致死率也高對水貂的養(yǎng)殖 影響嚴(yán)重。水貂巴氏桿菌病蜂膠滅活苗，能夠有效預(yù)防此病，因其操作簡單因 而能夠及時(shí)預(yù)防和治療水貂巴氏桿菌病。有肺炎的病貂會(huì)嚴(yán)重影響貂皮的質(zhì)量， 所以水貂巴氏桿菌病蜂膠滅活疫苗在預(yù)防巴氏桿菌病保障養(yǎng)殖戶經(jīng)濟(jì)效益的同 時(shí)，也為社會(huì)提供了優(yōu)質(zhì)的貂皮，所以此疫苗有著廣闊的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。 

癬病是由不同致病真菌感染皮膚引起的一種常見病，全世界約1/4的人口遭受此病侵?jǐn)_。治療癬病的藥物雖然不少，但多不能根治，常易復(fù)發(fā)，所謂“大夫不治癬，治癬就丟臉”即此意思；還有一些治癬藥劑刺激性太大，或毒副作用大，患者不愿接受。因此，尋找新的治療方案和藥物，仍為重要課題之一。我們在大量臨床研究基礎(chǔ)上，研制成一種新型皮膚消毒劑---膚康肽噴搽劑。臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)許

2015年全球糖尿病患者約有4.15億人，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到3.5億人。我國糖尿病發(fā)病率為4.6%，2007年我國糖尿病患病人數(shù)為3980萬，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到5930萬。糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥，糖尿病患者中約有40%～50%的人會(huì)進(jìn)展成為糖尿病腎病，導(dǎo)致慢性腎衰竭，最終死亡。糖尿病腎病早期診斷試紙?jiān)谖磥砜赡艹蔀轭愃蒲菧y試試紙/血糖儀一樣的糖尿病患者日常必需產(chǎn)品。面對越來越龐大的糖尿病患者人群，單就國內(nèi)市場對糖尿病腎病早期診斷的產(chǎn)品在糖尿病患者日常監(jiān)測中就能達(dá)到10

目前全世界糖尿病患者4.25億，我國糖尿病患者占全球的25%，約1.09億，其中超過1/3的糖尿病患者會(huì)罹患糖尿病腎病。糖尿病患者一旦發(fā)生腎臟損害，出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿則病情常不可逆轉(zhuǎn)，往往發(fā)展至終末期腎衰竭。申請人團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種特異性的引起腎臟早期損傷的AGEs自身抗體，自身抗體可以介導(dǎo)補(bǔ)體系統(tǒng)和T細(xì)胞對表達(dá)抗原的分子和細(xì)胞進(jìn)行攻擊，針對AGEs的自身抗體在疾病發(fā)生不同階段識(shí)別腎臟足細(xì)胞、基底膜和系膜細(xì)胞表面的特異AGEs，從而引起腎損傷，導(dǎo)致糖尿病腎病。基于此，申請人團(tuán)隊(duì)推測這類自身抗

項(xiàng)目組利用高通量藥物篩選技術(shù)從化合物庫中篩選出了一系列PPARγ部分激動(dòng)劑，并且利用胰島素抵抗細(xì)胞模型從中篩選出了化合物MDCCCL1636，其可以很好的改善地塞米松誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的胰島素抵抗，效果優(yōu)于陽性藥匹格列酮。 一、項(xiàng)目分類 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡介 糖尿病是目前影響人類健康的重大疾病之一。機(jī)體的胰島素抵抗（IR）是導(dǎo)致II型糖尿病的重要原因，在糖尿病發(fā)病人群中，II型糖尿病患者（T2DM）約占95%，其中IR患病率超過80%。因此，改善機(jī)體的胰島素抵抗、開發(fā)胰島素增敏劑類藥物對II型糖尿病的治療具有重要意義。目前PPARγ已經(jīng)作為一個(gè)重要的藥物篩選靶標(biāo)用于治療肥胖癥、糖尿病、炎癥、壞脂血、高血壓和癌癥等。  項(xiàng)目特色和創(chuàng)新之處： 項(xiàng)目組利用高通量藥物篩選技術(shù)從化合物庫中篩選出了一系列PPARγ部分激動(dòng)劑，并且利用胰島素抵抗細(xì)胞模型從中篩選出了化合物MDCCCL1636，其可以很好的改善地塞米松誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的胰島素抵抗，效果優(yōu)于陽性藥匹格列酮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明MDCCCL1636對STZ誘導(dǎo)的II型糖尿病大鼠的的空腹血糖，甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）均有顯著改善，兼具降糖及降脂作用，有望開發(fā)為治療II型糖尿病及代謝綜合征的1.1類新藥，最佳適應(yīng)證為“肥胖—代謝綜合征-II型糖尿病早期”患者，治療窗口為血脂異常-糖耐量降低及波動(dòng)性高血糖，改善患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

“NMT界喬布斯”許越先生推薦創(chuàng)新平臺(tái) 中關(guān)村NMT產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟推介成員單位創(chuàng)新產(chǎn)品 ? 推出背景： ????? 近年來，世界各國糖尿病的患病率均有極具增加的趨勢，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，1994年糖尿病患者人數(shù)為1.20億，1997年為1.35億，2000年為1.75億，2010年為2.39億，2017年為4.25億。目前，世界糖尿病患者人數(shù)最多的前3位國家為印度、中國、美國，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)，2017年全球的4.25億糖尿病患者中，中國是患病人數(shù)達(dá)到1.14億，并呈現(xiàn)發(fā)病率升高、患者年輕化的趨勢。 ????? 糖尿病給患者帶來的并發(fā)癥有160余種，其中80%的糖尿病患者死于心腦血管疾病，而治療糖尿病及其并發(fā)癥的費(fèi)用占據(jù)國家整個(gè)醫(yī)療支出的7%-13%。 ?????? 作為中國的高新技術(shù)企業(yè)，中關(guān)村NMT聯(lián)盟的會(huì)員單位，旭月（北京）科技有限公司利用20多年的技術(shù)積累，從組織水平為糖尿病研究提出解決方案，隆重推出： ?《NMT糖尿病研究工作站》系列產(chǎn)品！ ? 應(yīng)對挑戰(zhàn)： 1）指標(biāo)的契合度：葡萄糖指標(biāo)，提供了研究中最直接的指標(biāo)測量。 2）檢測材料廣：在細(xì)胞水平，組織水平都能進(jìn)行檢測，給與研究者不同材料水平的檢測方式，達(dá)到同一研究方向、不同材料水平都能進(jìn)行測量。 分類及用途： 1）《NMT糖尿病研究工作站》（型號(hào)：NMT-DMR-200） 基于底層核心NMT技術(shù)，結(jié)合自身科研興趣，以及其它相關(guān)技術(shù)參數(shù)，在我方技術(shù)人員協(xié)助下形成技術(shù)解決方案，讓科研人員建立更具獨(dú)有創(chuàng)新特色的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。 《NMT糖尿病研究工作站》（型號(hào)：NMT-DMR-200） 應(yīng)對挑戰(zhàn)： 1）指標(biāo)的契合度：葡萄糖指標(biāo)，提供了研究中最直接的指標(biāo)測量。 2）檢測材料廣：在細(xì)胞水平，組織水平都能進(jìn)行檢測，給與研究者不同材料水平的檢測方式，達(dá)到同一研究方向、不同材料水平都能進(jìn)行測量。 用途： 基于底層核心NMT技術(shù)，結(jié)合自身科研興趣，以及其它相關(guān)技術(shù)參數(shù)，在我方技術(shù)人員協(xié)助下形成技術(shù)解決方案，讓科研人員建立更具獨(dú)有創(chuàng)新特色的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。 ? 參數(shù) 1.基本功能： 1.1針對糖尿病研究和研發(fā)設(shè)計(jì) 1.2活體、原位、非損傷檢測 1.3可檢測指標(biāo)：H+、Ca2+、O2、葡萄糖 1.4可實(shí)時(shí)監(jiān)測和記錄檢測時(shí)的環(huán)境參數(shù)：溫度、濕度、大氣壓、海拔、經(jīng)緯度 1.5配備新指標(biāo)拓展功能 2.性能： 2.1自動(dòng)化操作 2.2長時(shí)間實(shí)時(shí)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測 2.3無需標(biāo)記 2.4立體3D流速檢測 3.軟件： 3.1imFluxes智能軟件，可直接檢測、輸出離子分子的濃度與流速，以及檢測時(shí)的環(huán)境參數(shù)

血吸蟲病至今仍是嚴(yán)重危害人類身體健康的一種重要人獸共患寄生蟲病。由218 于缺乏有效的預(yù)防血吸蟲感染的疫苗，治療手段局限于德國的怡黙克與拜耳藥廠 在 20 世紀(jì) 70 年代合作研發(fā)的廣譜抗蠕蟲藥吡喹酮。由于大規(guī)模使用，已經(jīng)出現(xiàn) 吡喹酮耐藥株流行的情況，給全世界的血吸蟲病防治帶來嚴(yán)重的困難與挑戰(zhàn)。 癸氧喹酯由英國 May—Baker 公司在 20 世紀(jì) 60 年代研制成功，主要作用是 阻礙球蟲子孢子的發(fā)育,預(yù)防雞的變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏艾耳美 球蟲等引起的球蟲病。該藥物存在毒性低、治療效果好等顯著特點(diǎn)，是全球唯一 被日本、歐盟、美國、中國等國家和地區(qū)批準(zhǔn)使用的化學(xué)合成抗球蟲藥。 本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)癸氧喹酯衍生物 DQ1 具有較好的體外抗日本血吸 蟲活性，在 10 μM 下，72 小時(shí)后，100%的血吸蟲死亡，顯示出較好的血吸蟲病 治療前景，可以作為新型的抗血吸蟲病獸藥，獲得國家專利授權(quán)一項(xiàng) （ZL201510889423.8），發(fā)表研究論文一篇（Chinese Chemical Letters.2017, 28, 1547–1552）。

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬，傳統(tǒng)的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術(shù)部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動(dòng)了腫瘤治療，然而也存在易產(chǎn)生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準(zhǔn)打擊、低毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)逐步受到關(guān)注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制而不破壞正常細(xì)胞，因而具有很大的應(yīng)用前景（詳細(xì)內(nèi)容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實(shí)體瘤為治療靶標(biāo)，而應(yīng)用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院于湘暉課題組在國內(nèi)主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構(gòu)建了表達(dá)TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的惡性病變，原始細(xì)胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復(fù)發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構(gòu)建了表面展示腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結(jié)合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評(píng)估病毒載體的感染與復(fù)制造成的影響，研究者通過流式細(xì)胞儀分析了病灶內(nèi)分離的AML細(xì)胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達(dá)中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細(xì)胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細(xì)胞、T細(xì)胞這兩類受體表達(dá)很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進(jìn)行靶向治療。研究者為構(gòu)建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結(jié)構(gòu)”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結(jié)構(gòu)”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達(dá)可溶性TRAIL-“拉鏈結(jié)構(gòu)”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點(diǎn)雜交等證實(shí)了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)用于評(píng)估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進(jìn)了腺病毒的內(nèi)吞；定量PCR試驗(yàn)用于評(píng)估病毒復(fù)制能力，zA4在癌細(xì)胞中復(fù)制顯著強(qiáng)于其他載體。為有效評(píng)估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復(fù)數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。對臨床分離原代AML細(xì)胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細(xì)胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達(dá)死亡受體的細(xì)胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內(nèi)發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價(jià)值，基于之前的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究者對皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實(shí)了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長，正常器官組織形態(tài)學(xué)、生化特征均未變化，因此未產(chǎn)生肝損傷。同時(shí)還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調(diào)。在更加真實(shí)的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結(jié)果，病毒在腫瘤消失后也并不會(huì)長時(shí)間存在。然而總有一些原代AML細(xì)胞TRAIL表達(dá)量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞死亡受體表達(dá)和細(xì)胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。通過IC50測定、信號(hào)通路分析證實(shí)了存在協(xié)同效應(yīng)，在細(xì)胞、小鼠水平上都得到了證實(shí)，兩者聯(lián)合使用促進(jìn)白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥等方式增強(qiáng)了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應(yīng)癥范圍，后續(xù)深入的分子機(jī)制探究以及療效的評(píng)估將有助于為白血病治療開辟新的道路。

項(xiàng)目背景：老年癡呆癥（AD）患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿 (acetylcholine，Ach)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)顯著減少，Ach 由 ChAT 合成，皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元遞質(zhì)功能紊亂被認(rèn)為是記憶障 礙及其他認(rèn)知功能障礙的原因之一。Meynert 基底核是新皮質(zhì)膽 堿能纖維的主要來源，AD 早期此區(qū)膽堿能神經(jīng)元減少，是 AD 早 期損害的主要部位，出現(xiàn)明顯持續(xù)的 Ach 合成不足;ChAT 減少也 與癡呆的嚴(yán)重性、老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質(zhì)神經(jīng)原纖維 纏結(jié)的數(shù)量有關(guān)。但對此觀點(diǎn)尚有爭議。AD 患者腦內(nèi)毒蕈堿 M2 受體和煙堿受體顯著減少，M1 受體數(shù)相對保留，但功能不全， 與 G 蛋白第二信使系統(tǒng)結(jié)合減少;此外，也累及非膽堿能遞質(zhì)， 如 5-羥色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)減少 50%， 生長抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受體、谷氨酸受體、生長抑素受體均減少，但這些改變?yōu)?原發(fā)或繼發(fā)于神經(jīng)元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或 卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸 后受體，并未見改善。 所需技術(shù)需求簡要描述：1.研發(fā)一種能補(bǔ)充后改善神經(jīng)遞質(zhì) 代謝的藥物，延緩老年癡呆病。2.開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證以上 理論和藥物。  對技術(shù)提供方的要求:團(tuán)隊(duì)在老年癡呆癥領(lǐng)域有較強(qiáng)研究基 礎(chǔ)，能協(xié)助企業(yè)確認(rèn)發(fā)病原理，并聯(lián)合研發(fā)改善神經(jīng)遞質(zhì)代謝藥 物。 

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。