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本項目中我們將從分子結(jié)構(gòu)入手，設計開發(fā)BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預抑制AD發(fā)展，開發(fā)出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達到AD早期診斷和干預治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎和技術(shù)支持。整個研究工作具備以下特點：（1）設計開發(fā)近紅外BODIPY熒光探針對細胞和活體進行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對與AD早期相關(guān)的Aβ寡聚體具有特異響應，為臨床前AD早期診斷提供科學依據(jù)；（3）BODIPY通過與Aβ聚集的作用點結(jié)合，呈現(xiàn)熒光，到達有效診斷的目的，在此基礎上Aβ聚集纏結(jié)的作用點被BODIOY占據(jù)從而達到一定程度上抑制AD發(fā)展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結(jié)合，可進一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點，對Aβ聚集過程起著關(guān)鍵作用。四個β折疊的Aβ通過FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標志，嚴重損害了大腦的健康。當β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時，F(xiàn)F幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機會（Scheme 1D），并能夠通過熒光信號傳輸有效地診測早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉(zhuǎn)，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關(guān)。當β折疊的Aβ形成原纖維時，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結(jié)構(gòu)的核心，大多數(shù)FF參與Aβ的自組裝并形成球形結(jié)構(gòu)，導致NB-K與Aβ原纖維的結(jié)合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現(xiàn)出更大的自由彈性，這可能導致NB-K對Aβ單體的不良反應。總的來說，NB-K可以有效地分化以響應寡聚體和單體/原纖維，從而達到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，F(xiàn)F的兩個芳環(huán)與NB-K的兩個芳環(huán)很好地重疊，形成穩(wěn)定的π-π結(jié)構(gòu)。FF的羧基和氨基進一步促進了NB-K-FF的結(jié)合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區(qū)別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進入由芳香環(huán)形成的淺槽，因此NB-K不能染色結(jié)合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結(jié)合基段為FF。當Aβ形成β折疊時，折疊點恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結(jié)果是NB-K會牢固結(jié)合識別響應Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時內(nèi)衍變形成Aβ寡聚物，在72小時后開始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對比NB-K，以實時監(jiān)測單體Aβ隨時間的衍變聚集。在72小時后，ThT熒光強度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對于NB-K，熒光強度在10小時后迅速增加，僅在40小時后才達到平穩(wěn)狀態(tài)，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時間（Figure 1A, ）。 在24小時NB-K熒光強度急劇升高，這應與NB-K陽性Aβ物種有關(guān)，即Aβ寡聚體。換句話說，NB-K抑制寡聚體轉(zhuǎn)變?yōu)樵w維。此外，使用熒光光譜法評價了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區(qū)分識別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說明ThT只對Aβ原纖維有熒光響應信號，而NB-K對Aβ寡聚物有很好的熒光響應信號，相比之下，NB-K對Aβ寡聚物的熒光響應性能高于ThT對Aβ原纖維熒光響應。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時后，通過SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結(jié)構(gòu)（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復雜的如斑塊狀的聚集體結(jié)構(gòu)（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構(gòu)象聚集，從而產(chǎn)生有序排列的結(jié)構(gòu)，而ThT對Aβ單體衍變聚集沒有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過程中，核心纏結(jié)成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現(xiàn)象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進一步說明NB-K對Aβ寡聚物的特殊識別性和熒光信號響應性，這對AD早期診斷預防研究無疑是一個有價值的信息。

【發(fā) 明 人】 潘蘇華 ; 王允; 曾善靜 ; 李寰舟 ; 紀迎春 ; 崔夢【技術(shù)領域】本發(fā)明涉及一種咸味海篷子蛋撻及其制備方法。【摘要】本發(fā)明涉及一種咸味海篷子蛋撻及其制備方法，在撻皮中，海蓬子粉、黑麥粉、燕麥粉、麥胚粉、天然奶油、植物油和清水的重量比為1:18:3:2:12.5:0.25:5~7.5；在撻水中，海篷子粉、山藥粉、雞蛋清、鮮牛奶的重量比為2:1:24:36。咸味海篷子蛋撻的制備方法，包括調(diào)制撻皮和撻水，然后造形和烘培。這種蛋撻的制備方法容易掌握，原料中添加了含有人體必需的氨基酸、微量元素、維生素的海篷子，不含任何化學添加劑，為全天然健康食品

近日，由天津大學應用海洋學團隊自主研發(fā)的冷源監(jiān)測預警浮標系統(tǒng)在國家海洋博物館試驗海域成功海試。該研發(fā)工作是在中國核電工程有限公司“核電廠冷源致災物報警預警軟件驗證及應用示范平臺搭建研究”項目支持下開展的，項目負責人是蘇榮欣教授，技術(shù)負責人是張學峰教授和胡浩豐教授。

吉林省慧海科技信息有限公司，是一家擁有核心技術(shù)、自主知識產(chǎn)權(quán)、專門從事研發(fā)中小學教育管理軟件的創(chuàng)新型高科技企業(yè)。總部設在科技文化名城長春市。 慧海2004年創(chuàng)建，2006年通過國家“雙軟認證”，2012年以來連續(xù)被吉林省軟件行業(yè)協(xié)會授予吉林省優(yōu)秀軟件企業(yè)，2013年先后通過國家高新技術(shù)企業(yè)資格認定和ISO9001國際質(zhì)量管理體系認證，系中國教育裝備行業(yè)協(xié)會會員單位，吉林省軟件行業(yè)協(xié)會理事單位，AAA級信用企業(yè)。2015年，中國互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)100強，擁有中國教育信息化突出貢獻獎、國家規(guī)劃布局內(nèi)的重點軟件企業(yè)——拓維信息系統(tǒng)股份有限公司入股慧海，開始與慧海攜手步入了打造教育評價品牌軟件的新征程。 慧海構(gòu)建并始終堅守產(chǎn)、學、研信息協(xié)同之路。依托長春、深圳等8個核心城市的中小學示范校為研發(fā)、實驗基地，匯聚吉林大學、東北師范大學、華東師范大學等全國名校的教育管理專家的智慧，擁有一支教育軟件研發(fā)的高端工程師團隊。設計研發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的《小學生綜合素質(zhì)評價系統(tǒng)》、《中學生綜合素質(zhì)評價系統(tǒng)》、《普通高中學生綜合素質(zhì)評價系統(tǒng)》、《區(qū)域教育信息化管理平臺》、《智慧教育云平臺》等系列產(chǎn)品。其中，龍頭產(chǎn)品《區(qū)域教育信息化管理平臺》先后榮獲國家科技部和吉林省科技廳中小企業(yè)創(chuàng)新基金項目支持，通過了教育部教育管理中心專家組的評議和教育部教育管理軟件評測委員會的評測，并獲得了軟件合格證書，被確定為全國中小學校推廣使用產(chǎn)品。目前，慧海產(chǎn)品用戶已遍及國內(nèi)21個省、直轄市的千余所中小學校。  

溫州海誠實驗室設備有限公司是專業(yè)從事實驗室的整體規(guī)劃、設計、生產(chǎn)、安裝（包括：實驗室家具的生產(chǎn)制造，通風柜及通排風工程、實驗室裝修：潔凈室規(guī)劃設計與施工；微生物室：P2、P3實驗室、醫(yī)院、疾控中心實驗室）同時生產(chǎn)、經(jīng)營、配備實驗室內(nèi)的教學儀器及室內(nèi)外音、體、美器材等一體化的現(xiàn)代化企業(yè)，是實驗室守合方案的提供者。 不斷成長，業(yè)界領航——溫州海誠實驗室設備有限公司座落在浙江省永嘉縣橋下鎮(zhèn)西溪南路117號。公司成立以來一直致力于實驗室裝備的開發(fā)、研制。結(jié)合對國外先進技術(shù)的消化，吸收，不斷推陳出新，產(chǎn)品廣泛應用于化學、生物、有機合成、分析測試等諸多領域及各行各業(yè)不同類別的實驗室。針對不同的客戶群，海誠公司研制開發(fā)出能滿足不同客戶需求的實驗室裝備。人性化的設計，嚴格的生產(chǎn)管理，高品質(zhì)材料的選用，產(chǎn)品合理的配置保證了客戶安全、高效、舒適的科研環(huán)境。 完善的質(zhì)量管理體系——溫州海誠實驗室設備有限公司全方位導入IS09001：2000國際質(zhì)量管理體系，并從歐洲引進先進的設備和技術(shù)，嚴格規(guī)范材料采購，采用QC對每道工序?qū)訉影殃P(guān)。產(chǎn)品的生產(chǎn)標準嚴格按照《GB/T3324木家具通用技術(shù)條件》，《GB/T3325多屬家具通用技術(shù)條件》，《GB/T3327柜類主要尺寸》，《GB/T10357.1-10357.6家具力學性能實驗》進行管理.精心的設計，嚴格的管理，從根本上保證了海誠公司的產(chǎn)品符合國際化標準，奉獻給客戶的則是一流的實驗精品。 開拓創(chuàng)新，銳意進取——擁有員工89人，其中中級技術(shù)職稱以上10名，專業(yè)設計技術(shù)人員24名的海誠新產(chǎn)品開發(fā)中心群策群力，銳意進取，不斷更新、優(yōu)化現(xiàn)有產(chǎn)品，不斷創(chuàng)新、開發(fā)新產(chǎn)品，從而保證了海誠公司始終處于行業(yè)領先地位。業(yè)精于專，方顯卓越——實驗室是復雜體系，有著多層面的技術(shù)：除了需要提供實驗室家具外，還要和其他專業(yè)結(jié)合起來，如：水、電、氣、及通風系統(tǒng)。從方案的咨詢、設計、生產(chǎn)、配置、安裝、售后項目管理是一整套繁雜的系統(tǒng)工程。憑借多年來國際市場的經(jīng)驗與專業(yè)實踐，溫州海誠實驗室設備有限公司通過為客戶提供一站式系統(tǒng)服務把這一復雜的系統(tǒng)工程變成既簡單又完備的方案。 一站式服務-- --包括：實驗室顧問咨詢、實驗室規(guī)劃設計、實驗室家具工程、實驗室臺面、實驗室儀器耗材、實驗室裝修工程、實驗室通風系統(tǒng)、實驗室供氣系統(tǒng)、實驗室潔系統(tǒng)、實驗室環(huán)保系統(tǒng)。  

北京九州華海科技有限公司是一家專注于提供電控系統(tǒng)解決方案的高科技公司，成立于2011年，地處國家級經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)——北京亦莊。公司致力于為汽車、機械、船舶、航空、教育等行業(yè)的用戶提供更專業(yè)的電控系統(tǒng)一站式解決方案。采用華海科技所提供的解決方案，使我們的客戶能夠快速地將先進的控制技術(shù)集成到他們的產(chǎn)品，快速形成電控開發(fā)的能力，顯著提高開發(fā)效率并大幅降低成本。 公司立足于自主研發(fā)，在嵌入式系統(tǒng)、新能源汽車三電控制系統(tǒng)、自動變速箱控制、燃料電池發(fā)動機控制等領域擁有多項核心自主知識產(chǎn)權(quán)。公司擁有10年以上經(jīng)驗的技術(shù)研發(fā)團隊，專注于世界領先的電控開發(fā)技術(shù)，與清華大學、江蘇大學、同濟大學等知名高校，以及美國Realtime、NI等國際領先公司深入合作。自成立以來，秉承卓越和創(chuàng)新的精神，憑借高質(zhì)量的控制器產(chǎn)品、不斷提升的開發(fā)工具、全方位的技術(shù)服務與領先的解決方案，贏得了上汽、一汽、東風、北汽、三一重工、麥格納斯太爾等客戶的一致好評，產(chǎn)品出口遠銷東南亞等國。

青島海億特機電科技發(fā)展有限公司（原青島盛方工貿(mào)實業(yè)有限公司）是以為用戶與社會提供最完善的產(chǎn)品及服務作為企業(yè)發(fā)展進步的原動力，嚴格按照質(zhì)量控制標準，利用自身的技術(shù)優(yōu)勢，從研制開發(fā)、產(chǎn)品設計與制作、工程施工等方面，為用戶提供優(yōu)質(zhì)、迅速的綜合服務。公司具有完整的樣品制備實驗室，能夠根據(jù)用戶要求，對礦石、煤炭、土壤、建筑材料、玻璃、陶瓷、化學原料等固體樣品進行測試實驗。針對需特殊處理的樣品，可實現(xiàn)無污染樣品加工，具有樣品處理快速、完整、代表性強等特點。 青島海億特機電科技發(fā)展有限公司專注于實驗室前處理設備的銷售及服務，產(chǎn)品涉及礦石取樣品的制備，包括樣品破碎，研磨，篩分等一系列過程以及礦業(yè)和地球化學火試金分析樣品的制備，包括熔樣，灰吹等。我公司是澳大利亞FLSmidth公司ESSA品牌制樣設備以及澳大利亞Furnace Industries公司Furnace Industries品牌火試金設備在中國的總代理，負責ESSA品牌和Furnace Industries品牌設備的售前、售后服務，產(chǎn)品的維護及推廣等一系列工作。同時代理銷售日本yamato科技實驗儀器，以及國內(nèi)外知名品牌的分析儀器與設備，包括相應的試劑藥品與儀器設備耗材，為您提供全方位的實驗室解決方案。

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別 Abeta 寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術(shù)創(chuàng)新點為：可識別 Abeta 寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實驗室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實驗室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應 用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善 AD 轉(zhuǎn)基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別Abeta寡聚體的構(gòu)象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養(yǎng)細胞分泌和腦組織來源）Abeta寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經(jīng)得到幾株分別針對Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術(shù)創(chuàng)新點為：可識別Abeta寡聚體多個構(gòu)象性表位。 與同類技術(shù)產(chǎn)品或成果比較：目前國內(nèi)外商品化或處于實驗室研發(fā)階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經(jīng)有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優(yōu)先識別寡聚體。某些實驗室有構(gòu)象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內(nèi)外開展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別Abeta寡聚體和構(gòu)象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國外報道的同類產(chǎn)品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經(jīng)應用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善AD轉(zhuǎn)基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產(chǎn)品相似的生物學活性，可為企業(yè)提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。 應用范圍： 主要應用于阿爾茨海默癥的基礎研究、臨床診斷與早期防治。目前國際上還沒有客觀的AD實驗室診斷指標和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿足AD發(fā)病機制的基礎研究外，在本項目的基礎上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測手段。我國已進入老齡化社會，據(jù)有關(guān)部門估算，到2050年，用于AD病人的費用將超過100億元人民幣。本項目的開發(fā)與應用，將會為我國有效預防和控制老年癡呆癥，提供技術(shù)基礎，帶來很大的市場潛力和經(jīng)濟效益。