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甲縮醛具有優良的理化性能，即良好的溶解性、低沸點、與水相溶性好，能廣泛應用于化 妝品、藥品、家庭用品、工業汽車用品、殺蟲劑、皮革上光劑、橡膠工業、油漆、油墨等產品 中，另外，甲縮醛具有良好的去油污能力和揮發性，作為清潔劑可以替代F11和F113及含氯溶 劑，因此是替代氟里昂，減少揮發性有機物 (VOCs) 排放，降低對大氣污染的環保產品。 根據甲縮醛的溶解特性，它可作為部分鹵素烴溶劑的代用品；與許多溶劑的互溶性好， 尤其是與LPG、DME的相溶性比較好，且沸點低，對提高氣霧劑的蒸氣壓和霧化率是極有利 的；甲縮醛具有優良的水溶性，為開發水基型氣霧劑提供了很好的發展前景。 本技術采用催化反應精鎦合成新工藝生產甲縮醛，反應采用固體酸催化劑，克服了傳統催 化劑腐蝕設備的缺點，將反應和精餾結合在一起，從而使可逆反應的轉化率提高到99%以上， 產品甲縮醛連續從塔頂采出，塔內基本為水。原料消耗低、產品純度高 (99.5%以上) ，節能顯 著，無三廢，是綠色清潔生產工程化技術。原料消耗：甲醇860Kg、37%甲醛1090Kg。 年產1萬噸甲縮醛，設備投資580萬元，生產成本4500-5400元 (視甲醇與甲醛價格) 

一、我們開發了有知識產權的新的生物柴油生產工藝，所得的的脂肪酸甲酯純度比較高，雜質少，適合用于下游延伸產品的開發。配合我們的生物柴油生產工藝，我們進行了棉酚、低聚糖和天然維

三甲銨乙內酯是一種重要的化工產品，其化學合成雖然不是很困難，但是 經濟的分離并獲得高純度的三甲銨乙內酯卻是非常不容易的，國內基本上沒有 化學合成的高純度三甲銨乙內酯進入市場。我們經過多年努力，在化學合成三 甲銨乙內酯及其分離工藝方面取得了突破，經高科技手段由化學合成法得到了 含量達 98%以上的高純度三甲銨乙內酯。

項目申請人所在研發團隊多年來致力于綠色化學和工程研究，經過多年努力，已開發出一系列高活性的負載型金屬催化劑及其衍生催化劑。 本項目針對天然脂肪酸甲酯研制具有很強的抗硫性能的新型高活性納米金屬鎳和磷化鎳催化劑，同時開發先進的固定床催化加氫反應技術來進行天然脂肪酸甲酯的加氫飽和研究，促進生產進步，減少污染，具有良好的工業化應用前景，不僅具有顯著的經濟效益，而且具有顯著的社會和環保效益。與本

三甲銨乙內酯是一種重要的化工產品，其化學合成雖然不是很困難，但是經濟的分離并獲得高純度的三甲銨乙內酯卻是非常不容易的，國內基本上沒有化學合成的高純度三甲銨乙內酯進入市場。我們經過多年努力，在化學合成三甲銨乙內酯及其分離工藝方面取得了突破，經高科技手段由化學合成法得到了含量達98%以上的高純度三甲銨乙內酯。

XM-50高級環甲膜穿刺及氣管切開插管模型 ? XM-50環狀軟骨氣管切開術訓練模型主要用于ALS課程中常規氣管切開、環甲膜穿刺、環甲膜切開等高級生命支持訓練。 ? 一、模型特點： ■ 高級環甲膜穿刺及氣管切開插管訓練模型為成人男性，解剖學標記（如甲狀軟骨、環狀軟骨、環甲膜、氣管）位置準確，易觸及。 ■ 模型采用高分子材料制作，質地柔軟，富有彈性，形象逼真，可反復進行穿刺。 ■ 模型頸部皮膚采用環狀結構，為此，當某一部位經多次穿刺、切開不能使用時，可適當地旋轉環狀頸部皮膚，將其移開，學生又可在新的頸部皮膚部位反復進行訓練，提高了模型的使用壽命。 ■ 環狀頸部皮膚與甲狀軟骨、環狀軟骨、環甲膜、氣管模塊可以更換。 ■ 可供學生進行環甲膜穿刺與切開術訓練。 ? 二、模型功能： ■ 模型具有標準的氣管解剖位置，用手可觸摸氣管，進行切口定位。 ■ 模擬病人仰臥位，頸部伸展。 ■ 可以進行傳統的經皮氣管切開術，包括不同類型的切口：縱向、橫向、十字形、U形和倒U形切口。 ■ 可進行環甲膜穿刺和氣管切開訓練。 ■ 模型的部位采用不同的材質，確保真實的操作手感。 ■ 模型允許用戶在確定動脈位置時確定正確的切口位置，并可從頭部觀察頸部的內部操作情況。 ■ 配備模擬氣管和頸部皮膚。 ? 三、標準配置： ■ 高級環甲膜穿刺及氣管切開插管模型：1臺 ■ 可更換頸部皮膚：1塊 ■ 可更換氣管模塊：3個 ■ 說明書：1冊 ■ 保修卡合格證：1張

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

本項目中我們將從分子結構入手，設計開發BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預抑制AD發展，開發出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達到AD早期診斷和干預治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎和技術支持。整個研究工作具備以下特點：（1）設計開發近紅外BODIPY熒光探針對細胞和活體進行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對與AD早期相關的Aβ寡聚體具有特異響應，為臨床前AD早期診斷提供科學依據；（3）BODIPY通過與Aβ聚集的作用點結合，呈現熒光，到達有效診斷的目的，在此基礎上Aβ聚集纏結的作用點被BODIOY占據從而達到一定程度上抑制AD發展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結合，可進一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點，對Aβ聚集過程起著關鍵作用。四個β折疊的Aβ通過FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標志，嚴重損害了大腦的健康。當β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時，FF幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機會（Scheme 1D），并能夠通過熒光信號傳輸有效地診測早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關。當β折疊的Aβ形成原纖維時，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結構的核心，大多數FF參與Aβ的自組裝并形成球形結構，導致NB-K與Aβ原纖維的結合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現出更大的自由彈性，這可能導致NB-K對Aβ單體的不良反應。總的來說，NB-K可以有效地分化以響應寡聚體和單體/原纖維，從而達到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，FF的兩個芳環與NB-K的兩個芳環很好地重疊，形成穩定的π-π結構。FF的羧基和氨基進一步促進了NB-K-FF的結合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進入由芳香環形成的淺槽，因此NB-K不能染色結合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結合基段為FF。當Aβ形成β折疊時，折疊點恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結果是NB-K會牢固結合識別響應Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時內衍變形成Aβ寡聚物，在72小時后開始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對比NB-K，以實時監測單體Aβ隨時間的衍變聚集。在72小時后，ThT熒光強度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對于NB-K，熒光強度在10小時后迅速增加，僅在40小時后才達到平穩狀態，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時間（Figure 1A, ）。 在24小時NB-K熒光強度急劇升高，這應與NB-K陽性Aβ物種有關，即Aβ寡聚體。換句話說，NB-K抑制寡聚體轉變為原纖維。此外，使用熒光光譜法評價了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區分識別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說明ThT只對Aβ原纖維有熒光響應信號，而NB-K對Aβ寡聚物有很好的熒光響應信號，相比之下，NB-K對Aβ寡聚物的熒光響應性能高于ThT對Aβ原纖維熒光響應。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時后，通過SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態。我們發現，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結構（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復雜的如斑塊狀的聚集體結構（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構象聚集，從而產生有序排列的結構，而ThT對Aβ單體衍變聚集沒有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過程中，核心纏結成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環狀結構，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進一步說明NB-K對Aβ寡聚物的特殊識別性和熒光信號響應性，這對AD早期診斷預防研究無疑是一個有價值的信息。