真钱游戏-澳门线上赌场_百家乐正品_sz全讯网网站xb112(中国)·官方网站

組蛋白甲基轉移酶（EZH2）因其功能異常導致腫瘤的發生發展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉移酶活性，無力應對其非催化功能驅動的致癌活性。研發靶向EZH2的蛋白質水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實現EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問題。 基于前期發現的EZH2降解劑的基礎，通過進一步結構優化，發現具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現了良好的成藥性；ED6Y是機制新穎的EZH2單價降解劑。在神經母細胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過非甲基轉移酶活性，持續激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過誘導EZH2蛋白降解實現完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學研究中展現了優越的抗腫瘤效果，并可誘導腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場前景廣闊，以神經母細胞瘤為例，惡性程度高、疾病進展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過去數十年唯一被批準上市的用于神經母細胞瘤的新藥，共有三款產品獲批上市，目前并沒有小分子化學藥物獲批上市。本項成果的成功將為以神經母細胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來良好的經濟社會效益。

哺乳動物基因組的廣泛轉錄產生了大量的非編碼RNA，相比于細胞質定位的蛋白編碼mRNA，這些非編碼RNA如長鏈非編碼RNA（lncRNA）、啟動子和增強子關聯的不穩定轉錄本（uaRNA、eRNA）等更傾向于結合染色質參與調控染色質結構、轉錄和RNA加工等過程。盡管零星報導少數RNA核滯留的現象，但為何大部分lncRNA會滯留于染色質上行使調控功能，仍是個不解之謎。上世紀80年代初，Joan Steitz通過系統性紅斑狼瘡患者血液抗體分離提取 U1,U2, U4, U5和U6小核糖核蛋白粒子（又稱為 snRNP），揭示了它們參與RNA剪接的經典功能。近年來施一公團隊系統報導了真核生物剪切體的原子結構和生化功能。然而，一直讓人困惑的是，細胞內U1 snRNP的數量為什么比其它剪接相關snRNP高 2-5倍。雖然Gideon Dreyfuss和Phil Sharp等團隊曾揭示U1 snRNP調控轉錄終止和方向的非經典功能，U1 snRNP在細胞中的豐富存在仍然是一個讓人困惑的問題。為了探究lncRNA的染色質結合機制，研究者首先建立和運用一套新穎的mutREL-seq方法來高精度篩選調控RNA定位的關鍵序列，意外發現了U1 snRNP識別位點參與調控候選RNA的染色質滯留。相比于蛋白編碼基因，lncRNA轉錄本含有更多的U1識別位點（同時也是潛在的5’剪接供體位點），而其基因組區域具有更少的3’剪接受體位點。并且U1 snRNP更高水平地結合在lncRNA上。隨后，研究者分別使用antisense morpholino oligos（AMO）和auxin-induced degron（AID）誘導蛋白降解系統，來抑制U1 snRNA和核心蛋白組分SNRNP70的功能。研究者發現小鼠胚胎干細胞中近一半的lncRNA受U1 snRNP調控。另外，與轉錄調控元件關聯的不穩定非編碼轉錄本如uaRNA、eRNA等，它們的染色質結合在U1 snRNP抑制后也顯著下降。研究者進一步證明了U1 snRNP直接調控成熟lncRNA與染色質的結合，而不是通過影響RNA合成、加工或降解過程的動態變化所產生的間接影響。機制上，研究者鑒定了U1 snRNP在染色質上的互作蛋白，發現U1 snRNP結合特定磷酸化狀態的RNA轉錄聚合酶II（Pol II）。轉錄抑制明顯降低了U1 snRNP及其所調控的非編碼RNA與染色質的結合，表明U1 snRNP通過與磷酸化的Pol II互作來介導其互作RNA與染色質的結合。最后，研究者通過以lncRNA Malat1為例，進一步驗證了U1 snRNP對其染色質結合的調控作用。去除SNRNP70后，絕大部分Malat1 “核斑”定位信號消失，并彌散在核質及細胞質中。同時，Malat1在活躍表達基因染色質區域的結合信號顯著下降，表明U1 snRNP不僅可以將Malat1滯留在染色質上，同時也參與調控后者在染色質上的移動及其與靶基因的結合。綜上，研究者提出如下模型（圖1）：5’和3’剪接位點在lncRNA上的不對稱分布，致使U1 snRNP持續結合在lncRNA轉錄本上，而不能通過RNA剪接過程釋放，從而介導了lncRNA的染色質滯留。磷酸化Pol II進一步介導了lncRNA-U1 snRNP復合體在染色質上的移動（mobilization）。對于大多數低豐度、不穩定的lncRNA，它們只能靶向結合鄰近的染色質區域（順式cis作用）；而對于少數穩定和高豐度的lncRNA，如Malat1，U1 snRNP促進了其遷移和結合更多的靶基因區域（反式trans作用）。圖1. U1 snRNP介導非編碼RNA染色質結合的模式圖。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2105-3

2020年3月8日，中山大學第五醫院在bioRxiv上上傳了一篇題為Crystal structure of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein RNA binding domain reveal spotential unique drug targeting sites的研究，確定了SARS-CoV-2核糖蛋白N-端RNA結合域的晶體結構。雖然整體結構與其他冠狀病毒核N端RNA結合域相似，但它們之間的表面靜電電位特征卻不同。與輕度病毒類型HCoV-OC43 等效域的進一步比較顯示，β-螺旋核心旁邊具有獨特的潛在RNA 結合槽。結合體外數據，結果提供了SARS-CoV-2N端RNA結合域的幾種原子分辨率特征，指導了針對SARS-CoV-2的新型抗病毒劑的設計。

福州大學生物科學與工程學院林峻博士在第一代“新型冠狀病毒檢測試劑盒”的基礎上，進一步研發出“一步法病毒RNA提取試劑”。

總結了過去20年來siRNA藥物在癌癥治療領域中的發展進程、企業和市場分布狀況；分析和總結了功能性無機-有機雜體系在siRNA遞送進展中的優勢；總結了雜化納米材料構建的基本策略，以優化siRNA遞送。同時，他們還分析探討了該領域的發展趨勢。相關研究成果以“Engineering functional inorganic–organic hybrid systems: advances in siRNA therapeutics”為題發表在Chem. Soc. Rev.上（Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 1969-1995），并入選該期的封面（Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 1903-1903）。綜述第一作者沈建良博士于2014年畢業于我校化學學院，目前受聘于中科院溫州生物材料與工程研究所及溫州醫科大學眼視光學和視覺科學國家重點實驗室擔任課題組長，課題組主要從事智能多功能化納米制劑在腫瘤中的診療應用。

針對我國蛋白飼料和多糖產品的巨大市場空間，團隊借助專有的合成生物學技術平臺自主研發了甲烷氣體高值化生物轉化技術，擁有我國行業內首個專利授權。利用該技術可以實現將頁巖氣、沼氣等甲烷氣體通過微生物高效轉化為細胞蛋白和多糖。 所產甲烷基細胞蛋白富含包括全部必需氨基酸的 18 種氨基酸，菌體粗蛋白含量大于 60%，其中 9 種必需氨基酸在總氨基酸中占比達 30%，其在總氨基酸含量、限制性氨基酸含量等參數水平上明顯優于豆粕蛋白，并與魚粉蛋白相似。 所產多糖經權威機構鑒定，其結構與保濕霜類護膚品添加劑海藻多糖結構相似度達97%，具有保濕、修復等功能，目前主要應用于醫美產品添加劑與化妝品添加劑。 本項目具有生產成本低、制備工藝簡潔高效和制備過程環保無污染的優勢。通過前期建立甲烷生物制造的全鏈條研發平臺，該技術已完成從實驗室向產業化的推進。

（ i ）能夠阻礙 DNA 聚合酶在反轉錄過程的單堿基延伸；（ ii ）能夠降低缺口連接酶的連接效率。 SELECT 方法采用熒光定量 PCR 的方法進行定量。結合方法優化，發展了 SELECT 方法的 3 個應用實例：（ i ）在生物學樣本總 RNA 或總 mRNA 中檢測 mRNA 或 lncRNA 上單位點是否含有 m6A 修飾；（ ii ）檢測生物學樣本中特定 m6A 位點的修飾比例；（ iii ）鑒定 m6A 甲基轉移酶或去甲基酶的生理作用靶點。 SELECT 方法不僅簡化了生物學樣品中 m6A 修飾的檢測過程，實現低豐度 RNA 中 m6A 單堿基分辨率的檢測，還能夠應用于其他 RNA 化學修飾的檢測中，例如 N1- 甲基腺嘌呤（ N1-methyladenosine ， m1A ）和 2’-O- 甲基化修飾（ 2’-O-methylation ， Nm) 等。

本發明涉及一類新型重組融合蛋白，其基本結構為{GLK}p-R-{GLK}q，其中R是有生物學功能的蛋白或多肽，GLK為重組明膠樣蛋白(gelatin-like protein，GLK)，具有(Gly-X-Y)n明膠結構特征的蛋白序列。與未融合有GLK片段的原始蛋白/多肽相比較，這類重組明膠樣融合蛋白具有更高的親水性，在體內具有更長的半衰期。本發明也包括編碼該融合蛋白的核苷酸序列，含核苷酸序列的表達載體，轉化有該類載體的宿主細胞以及制備本發明所涉及的融合蛋白的方法。此外，還包含含有該類融合蛋白的藥用組合物以及用于治療、預防或緩解疾病的方法。

環狀RNA在腫瘤治療研究中的作用正在日益顯現。近期，在多種腫瘤的HIPK3基因中存在的環狀RNA（circHIPK3）被發現在腫瘤生長中起到重要作用，但其在肺癌中的作用尚未被闡明。此次的研究成果顯示，沉默circHIPK3可以顯著抑制肺癌細胞增殖、侵襲和轉移，并導致細胞出現自噬。 在機制層面，本研究揭示出circHIPK3在STK11突變細胞系（A549和H838）中通過調控MIR12