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真核生物中，mRNA的降解對于mRNA的數(shù)量和質(zhì)量調(diào)控都發(fā)揮關(guān)鍵的作用。成熟的mRNA在細(xì)胞中作為模板指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成，而參與蛋白質(zhì)翻譯的mRNA的數(shù)量受到精確調(diào)控。這一過程不僅取決于基因的轉(zhuǎn)錄水平，也決定于mRNA的降解速率。mRNA 降解主要包括多聚腺苷酸尾（polyA tail）的去除，脫帽（decapping）和核酸酶（ribonuclease）的消化。新近的研究表明，植物細(xì)胞中mRNA也可以在蛋白翻譯進行的同時被核酸酶消化，即mRNA逐步退出蛋白翻譯過程與其降解是偶聯(lián)的過程。為保證蛋白翻譯的準(zhǔn)確性，植物細(xì)胞主要通過依賴翻譯的mRNA質(zhì)量監(jiān)控機制進行缺陷mRNA的分選及清除，從而實現(xiàn)mRNA質(zhì)量的調(diào)控。這些mRNA質(zhì)量監(jiān)控機制同時也可以作為一種基因表達調(diào)控方式精細(xì)調(diào)節(jié)植物生長發(fā)育及環(huán)境適應(yīng)性。在有缺陷的mRNA不能被核酸酶及時清除時，植物啟動依賴小RNA的轉(zhuǎn)錄后基因沉默途徑（PTGS, posttranscriptional gene silencing）加以剪切使其喪失功能。轉(zhuǎn)錄后基因沉默作為一種防御手段清除過量產(chǎn)生的異常mRNA尤其是外源基因表達的mRNA，同時mRNA降解途徑確保轉(zhuǎn)錄后基因沉默極少作用于內(nèi)源編碼基因。該綜述對上述過程的分子機制及其在植物中的生物學(xué)功能進行梳理論述，并展望植物領(lǐng)域關(guān)于mRNA動態(tài)降解以及mRNA的數(shù)量和質(zhì)量監(jiān)控機制有待研究的問題。

目前報導(dǎo)的“m5C”位點往往成簇存在于高GC含量區(qū)域，對針對NSUN2的RNA干擾不敏感，也無法被m5C抗體所富集，極可能是實驗引入的假陽性。根據(jù)這一特征，該研究建立了一套新穎的生物信息學(xué)計算流程過濾噪音，得以精確地定位mRNA上的m5C。通過進一步分析，該研究發(fā)現(xiàn)NSUN2依賴的m5C位點傾向于擁有一個3’富G的基序，通常位于在一個小頸環(huán)結(jié)構(gòu)的底部，與其tRNA底物高度一致，揭示了mRNA m5C 序列和結(jié)構(gòu)特征的由來。該研究發(fā)現(xiàn)除了NSUN2，NSUN家族其他成員不調(diào)控mRNA m5C位點，暗示除了NSUN家族成員，可能存在新的甲基轉(zhuǎn)移酶參與了不依賴于NSUN2 的mRNA m5C位點的催化。通過進一步對7個人類組織于10個小鼠組織的轉(zhuǎn)錄組測序分析，分別確認(rèn)了3212與2498個高置信度位點。結(jié)果表明，在不同組織中mRNA m5C位點的數(shù)量與甲基化水平有很大差異。在人和小鼠的睪丸、肝臟、心肌和骨骼肌，mRNA上有數(shù)百個高置信度的m5C位點，而在其他的一些組織則寥寥可數(shù)。另外，這些m5C位點在人和老鼠之間并不保守，說明它們很可能是受到順式調(diào)控（cis-regulation）的。       這項研究開發(fā)的方法為mRNA m5C的研究提供了新的工具；其構(gòu)建的哺乳動物mRNA m5C 精確圖譜為發(fā)現(xiàn)mRNA上m5C修飾的調(diào)控和功能奠定了堅實的基礎(chǔ)。奧地利因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)Alexandra Lusser教授在同期撰寫的評述文章“Getting a hold on cytosine methylation in mRNA”中，評價張銳教授課題組開發(fā)的新計算方法增加了m5C檢測的精確度，進一步提供了tRNA甲基化轉(zhuǎn)移酶NSUN2介導(dǎo)mRNA甲基化的令人信服的證據(jù)。

本工作成果構(gòu)建了新型可離子化脂質(zhì)分子庫，可通過排列組合形成數(shù)十個新型可離子化脂質(zhì)，已掌握脂質(zhì)納米顆粒構(gòu)建的核心技術(shù)。 一、項目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 相對傳統(tǒng)疫苗（如滅活疫苗、重組蛋白疫苗等），mRNA 疫苗具有應(yīng)變能力快、制備簡單、免疫效力強等特點，在控制病毒傳染性疾病中具有至關(guān)重要的作用。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是介導(dǎo)mRNA在人體內(nèi)發(fā)揮功能的最優(yōu)解。Pfizer和Moderna公司構(gòu)建的LNP依然被認(rèn)為是“best-in-class”的mRNA疫苗遞送技術(shù)。其中關(guān)鍵組分雙親性可離子化脂質(zhì)的合理設(shè)計可達到mRNA有效遞送和釋放。但脂質(zhì)納米顆粒核心技術(shù)專利集中于少數(shù)國外公司如Arbutus、Moderna、CureVac和BioNtech，專利壁壘高。目前，我國沒有自主研發(fā)的高效并安全的用于人體的mRNA遞送系統(tǒng)，致使歐美可隨時限制我國的mRNA疫苗生產(chǎn)。 本工作成果構(gòu)建了新型可離子化脂質(zhì)分子庫，可通過排列組合形成數(shù)十個新型可離子化脂質(zhì)，已掌握脂質(zhì)納米顆粒構(gòu)建的核心技術(shù)。目前已成功合成并進行活性驗證的新型可離子化脂質(zhì)4個。其中，脂質(zhì)A1-D1-5的活性最佳，基于其制備的LNP不但成功地載荷小干擾RNA在小鼠體內(nèi)有效地治療了代謝疾病，還實現(xiàn)了高效的mRNA負(fù)載和體內(nèi)遞送。代謝疾病的治療成果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances上，mRNA負(fù)載系統(tǒng)已經(jīng)與多家公司開展合作進行臨床前開發(fā)工作。

目的: 觀察加味三甲散對被動皮膚致敏型大鼠外周血單核細(xì)胞CD4 + CD25 + Treg mＲNA 表達的影響。 方法: 60 只成年SD 大鼠隨機分為正常對照組，模型對照組，氯雷他定組和加味三甲散高、中、低劑量組，后5 組均制作被動皮膚致敏模型。造模后氯雷他定組按10 mL/kg 劑量灌胃給予氯雷他定水溶液，加味三甲散高、中、低劑量組分別按38． 0、19． 0、9． 5 g /kg 劑量灌胃給予加味三甲散提取濃縮液，正常對照組和模型對照組灌胃給予等體積純凈水。每天1 次，連續(xù)3 周。實驗結(jié)束時，收集各組大鼠血液，采用實時熒光定量PCＲ 技術(shù)檢測CD4 + CD25 + TregmＲNA 的表達。結(jié)果: 6 組大鼠外周血單核細(xì)胞CD4 + CD25 + Treg mＲNA 的表達水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義( F =92. 170，P ＜ 0． 001) ; 與正常對照組比較，模型對照組大鼠外周血單核細(xì)胞CD4 + CD25 + Treg mＲNA 的表達降低; 與模型對照組比較，加味三甲散高、中、低劑量組大鼠外周血單核細(xì)胞CD4 + CD25 + Treg mＲNA 的表達升高( P 均＜0. 05) 。 結(jié)論: 加味三甲散可上調(diào)被動皮膚致敏型大鼠外周血單核細(xì)胞異常下降的CD4 + CD25 + Treg mＲNA 的表達水平，對慢性蕁麻疹患者外周血單核細(xì)胞中CD4 + CD25 + Treg 細(xì)胞功能的缺陷可能具有一定的干預(yù)作用。

發(fā)現(xiàn)在軸突中特異性抑制FTO或敲低FTO均顯著地降低了GAP-43 mRNA 的局部翻譯。進一步的抗m 6 A免疫沉淀實驗證實FTO通過調(diào)節(jié)GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響GAP-43的局部翻譯。在過表達野生型GAP-43的神經(jīng)元中，抑制FTO可以顯著地降低GAP-43的局部翻譯水平，同時顯著地抑制了軸突的生長。而在過表達m 6 A 位點突變的GAP-43的神經(jīng)元中，抑制FTO對GAP-43的蛋白水平及軸突的生長均沒有影響。因此，該研究證實FTO可以通過調(diào)控軸突中GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響其局部翻譯，進而調(diào)節(jié)軸突的生長。